DETERMINANTES GENÉTICOS DEL FENOTIPO RESISTENCIA A LA PROTEÍNA C ACTIVADA: RESULTADOS DEL PROJECTO GAIT.
JM Soria, *L Almasy, JC Souto, I Coll, M Borrell, J Mateo, E Martínez-Sánchez, *J Blangero, J Fontcuberta.
Unitat d’Hemostàsia i Trombosi. Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, Barcelona. *Southwest Foundation for Biomedical Research, San Antonio, TX, USA
La Resistencia a la proteína C activada (RPCa) es la anomalía más frecuente en pacientes con historia de tromboembolismo venoso. Hasta el momento, el principal determinante genético de esta anomalía es la mutación Factor V Leiden (FVL), pero existe un gran debate abierto sobre la RPCa no debido al FVL. En este contexto, recientemente, se ha identificado un haplotipo (HR2) en el gen del FV, que se asocia tanto a RPCa como a niveles bajos de FV. Algunos de estos estudios también asocian este haplotipo, o más concretamente uno de sus componente, el polimorfismo A4070G (R2), con un incremento del riego trombótico. Por otra parte, los resultados previos del proyecto GAIT muestra que el fenotipo RPCa tiene una heredabilidad del 71% y una fuerte correlación genética con la trombosis. El objetivo de este estudio fue analizar los componentes genéticos que determinan la variabilidad de la RPCa.
Hemos examinado en los 397 individuos pertenecientes a las 21 familias GAIT la RPCa y todos los fenotipos plasmáticos implicados en la vía de la Pca. Todos los miembros de este estudio fueron genotipados para el FVL, la A4070G (R2) y para marcadores altamente polimórficos (microsatélites) localizados cerca de los genes que codifican para las proteínas de la vía de la PCa. Usamos Análisis de Ligamiento Genético (Varinace-component Linkage Analysis) para evaluar el ligamiento entre los marcadores y los fenotipos analizados.
De los 397 individuos analizados, 9 fueron portadores del FVL y 73 fueron portadores de la A4070G, todos ellos heterocigotos. En el análisis de ligamiento genético, solamente el FVL mostró una señal significativa (LOD= 2.7, p=0.0003) con el fenotipo RPCa, aunque esta mutación sólo explica el 6% de la variabilidad fenotípica de la RPCa. El polimorfismo A4070G no dio señal de ligamiento ni con la RPCa ni con los niveles de FV. Ninguno de los marcadores completamente ligados a los genes que codifican las proteínas implicadas en la vía de la PCa mostró señal genética con el fenotipo RPCa.
Los resultados obtenidos demuestran que FVL es el único determinante genético importante dentro del FV, o de los genes de la vía de la PCa, implicados en la RPCa. Además, estos resultados cuestionan seriamente el papel del polimorfismo A4070G como determinante genético de los niveles de FV y de su posible implicación en enfermedad tromboembólica.
Teniendo en cuenta que el FVL sólo explica el 6% de la variabilidad de RPCa en población española y la escasa participación de los demás genes analizados en la variabilidad de la RPCa, otros factores genéticos desconocidos son los verdaderos responsables de la variabilidad fenotípica observada en la RPCa. La identificación de estos factores genéticos será un gran avance en el conocimiento de la enfermedad tromboembolica y justifica nuestros planes de realizar un análisis global de genoma para localizarlos.
Becas: RED 98/14 de la Generalitat de Catalunya, FIS 97/2032 y FIS 00/290.