LA NUEVA MUTACION PRO80SER DEL GEN DE LA ATIII ES RELEVANTE EN LA EXPRESION SEVERA DEL ESTADO TROMBOFILICO: ANALISIS DE 54 MIEMBROS DE UNA FAMILIA.

I Zuazu-Jausoro*, M Navarro#, J Corral*, R González-Conejero*, C Martínez*, ML Lozano*, J Rivera*, V Vicente*.

*Unidad de Hematología y Oncología Médica. Hospital General Universitario. Murcia. # Hospital Comarcal de Huercal-Overa. Almería.

Estudiamos 54 miembros de una familia con déficit de antitrombina III (ATIII) e intensa historia de trombosis venosa. El análisis de los niveles antigénicos (Ag) y funcionales (Af) de ATIII mostraron que 9 mujeres y dos varones presentan deficiencia tipo I (59.1± 20.7% Ag y 67.2± 6.0% Af vs. 113.1± 21.0% Ag y 108.4± 10.2% Af detectados en los miembros de la misma familia con niveles normales de ATIII). Siete de las 9 mujeres con deficiencia tuvieron clínica trombótica venosa a la edad de 19± 1,9 años, siempre asociada a la gestación. Sin embargo, el tipo y la recurrencia de la trombosis fue variable. Las otras dos mujeres se anticoagularon con heparina en el cuarto mes de su único embarazo sin presentar complicaciones trombóembólicas. Además, tres pacientes tuvieron abortos de repetición. Dos varones con la deficiencia (22 y 29 años) no han tenido trombosis pero no han sido expuestos a situaciones de riesgo trombótico. Descartamos la existencia de otros factores de riesgo trombóticos como el factor V Leiden, protrombina 20210A, déficit de Proteína S o Proteína C en los miembros de esta familia. Por tanto, los datos clínicos sugieren que podrían existir otros factores protectores o protrombóticos que modifiquen el riesgo de desarrollar trombosis venosa y que pueden caracterizarse en esta extensa familia.

La secuenciación de los 7 exones que codifican la ATIII identificó en heterocigosis un cambio nucleotídico C/T en el exón 2 que causa la sustitución Pro80Ser. Mediante PCR-ASRA, empleando la endonucleasa Hph I, confirmamos este resultado y demostramos una completa asociación genotipo/fenotipo en todos los individuos estudiados. El cambio Pro80Ser no ha sido previamente descrito, aunque en una familia inglesa, también con deficiencia de ATIII tipo I, se identificó una mutación que afecta al mismo codón pero con distinta consecuencia aminoacídica (Pro80Thr). Estos datos demuestran la importancia estructural del residuo Pro80, conservado en el 100% de las serpinas. Este residuo debe ser relevante en la formación de la a-hélice B y, por tanto, crucial en el correcto plegamiento de la proteína, para que su cambio por Thr o Ser ocasione una deficiencia tipo I.