LA METILACIÓN DEL GEN P16/INK4A SE ASOCIA CON VARIANTES AGRESIVAS DE GAMMAPATÍAS MONOCLONALES.

MV Mateos, R García-Sanz, R López-Pérez, A Balanzategui, MI González, J Fernández-Calvo, MJ Moro, J Hernández, MD Caballero, C López, M González, JF San Miguel. Servicio de Hematología.

Hospital Universitario de Salamanca y grupo Castellano-Leonés para el estudio de las gammapatías monoclonales.

 

Introducción: Recientemente se ha propuesto un modelo de transformación maligna por estadios como hipótesis patogénica en las gammapatías monoclonales. En dicho modelo, los reguladores del ciclo celular parecen jugar un papel central como fuente de anomalías oncogénica. Concretamente, la inactivación por metilación del gen p16/INK4a, que actúa como supresor tumoral por inhibición del ciclo celular, se ha observado en pacientes con mieloma múltiple (MM). Bajo el diagnóstico de gammapatías monoclonales se engloban múltiples trastornos con evolución muy variable, que va desde un curso indolente (como la gammapatía monoclonal de significado incierto –GMSI–, la macroglobulinemia de Waldenström –MW– y el mieloma quiescente) a enfermedades tan agresivas como el MM sintomático y la leucemia primaria de células plasmáticas (LPCP). Sin embargo, hasta la fecha la actividad del gen p16 no ha sido evaluada de forma individual en estas entidades.

Material y métodos: Se analizó el estado de metilación del gen p16 en una serie de 159 pacientes con gammapatías monoclonales, distribuidas como sigue: 40 GMSI, 8 MW, 8 MM quiescentes, 98 MM sintomáticos y 5 LPCP. El estudio de metilación del gen p16 se llevo a cabo mediante tres técnicas diferentes: enzimas de restricción sensibles a la metilación y southern blot, enzimas de restricción sensibles a la metilación y PCR, y modificación con bisulfito sódico y PCR.

Resultados: 41 de los 98 MM pacientes (42%) y cuatro de las cinco LPCP (80%) mostraron un patrón de metilación del gen p16. Por contra, ningún caso de GMSI, MW y MM quiescente mostró un patrón de metilación.

 

p16 metilado

p16 no meitlado

% metilado

LPCP (n=5)

4

1

80%

MM (n = 98)

41

57

42%

MM quiescente (n = 8)

0

8

0%

GMSI (n = 40)

0

40

0%

MW (n = 8)

0

8

0%

 

Conclusión: Estos hallazgos sugieren que la metilación del gen p16 podría ser una anomalía oncogénica relevante en la evolución de las gammapatías monoclonales, asociándose con las formas más agresivas de este espectro patológico.

Estudio financiado parcialmente con becas FIS 99/1243 y Areces-97