CARACTERIZACION MOLECULAR DE LA PRIMERA DEFICIENCIA HOMOCIGOTA DE COFACTOR II DE LA HEPARINA: RELEVANCIA CLINICA.

J Aznar#, J Corral*, P Villa#, R González-Conejero*, A Vaya#, C Martínez*, V Vicente*.

*Unidad de Hematología y Oncología Médica. Hospital General Universitario. Murcia. Departamento de Bio-Patología Clínica. Hospital Universitario la Fe. Valencia.

 

El cofactor II de la heparina (CIIH) es un anticoagulante natural que presenta gran homología estructural y funcional con la antitrombina III (ATIII). Así, inhibe específica y rápidamente a la trombina en presencia de heparina o dermatán sulfato. Aunque su actividad antitrombótica "in vitro" está plenamente caracterizada, el efecto "in vivo" de este anticoagulante aún no está bien establecido, y existen datos contradictorios sobre el papel que la deficiencia parcial de esta proteína pudiera tener en el desarrollo de trombosis venosa. Hemos estudiado los valores funcionales (Ac) y antigénicos (Ag) de CIIH en 27 miembros de una gran familia que incluye 2 sujetos con déficit homocigoto de CIIH (3.50.4% Ac y 12.01.4% Ag), 12 heterocigotos (44.912.2% y 50.68.4%) y 13 normales (89.117.2% y 87.211.3%). La secuenciación completa del gen que codifica el CIIH reveló una mutación puntual G12915A, responsable del cambio aminoacídico Glu428Lys en los sujetos con deficiencia de CIIH. El estudio del exón 5 de este gen mediante PCR-ASRA, empleando la endonucleasa Mnl I, confirmó la completa correlación fenotipo/genotipo en los miembros de la familia. Se trata por tanto de la primera deficiencia homocigota de CIIH caracterizada genética, antigénica y funcionalmente. El residuo Glu428, localizado en posición p17, justo antes del centro reactivo, se encuentra conservado en el 100% de las serpinas, y desempeña un papel crucial en la estructura de estas moléculas. De hecho, la misma mutación Glu/Lys p17 se ha descrito en pacientes con deficiencia de 1-antitripsina. Esta mutación produce un cambio estructural (forma Z) que causa su acúmulo en el hígado debido a la polimerización intracelular. Este fenómeno podría explicar la deficiencia de CIIH detectada en nuestro estudio. Pese a la co-existencia de otros factores de riesgo (edad, anticonceptivos orales, embarazo, inmovilización o cirugía mayor) los 13 individuos heterocigotos y un homocigoto no han desarrollado episodios de trombosis venosa. Solo una mujer homocigota, sufrió 4 episodios de trombosis venosa, el primero a los 22 años tras la toma de anticonceptivos orales. Esta paciente presenta niveles normales de proteína C y S, y no posee las mutaciones protrombóticas descritas en el factor V o la protrombina, pero exhibe un déficit tipo I de ATIII (48% Ag y 51% Ac) cuya etiología queda por aclarar. Este estudio aporta la primera evidencia molecular que sugiere que la deficiencia de CIIH no es relevante en el desarrollo de tromboembolismo venoso.