LINFOMAS FOLICULARES CON REORDENAMIENTOS DEL GEN BCL-2 (MAJOR Y MINOR) PRESENTAN MUTACIONES DE BCL-6 Y P53

M. Bellido, *G. Gaidano, C. Estivill, O. López, A. Altés, *D. Capello, R. Pujol, R. Bordes, *G. Saglio, J. Sierra, JF. Nomdedéu. Departament d’Hematologia i Patologia; Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, Barcelona, *Università degli Studi, Torino, Italy.

 

Introducción: la traslocación t(14;18)(q32;q21) se detecta en un 85% de los casos con linfoma folicular (LF). Esta traslocación sobrexpresa la proteína Bcl-2 y prolonga la supervivencia de las células clonogénicas. Estas células estarían expuestas a la adquisición de nuevas lesiones moleculares que pueden estar asociadas a la progresión clínica e histológica. Las mutaciones del gen Bcl-6 se consideran un marcador de histogénesis para linfomas que provienen del centro germinal (CG).

Objetivo: dado que la traslocación t(14;18)(q32;q21) ocurre en células B inmaduras y que el fenotipo del LF es de células B maduras del CG, estudiamos la asociación entre reordenamientos del gen Bcl-2 y mutaciones de Bcl-6 y p53.

Pacientes y Métodos: estudiamos 36 muestras infiltradas de 25 pacientes diagnosticados de LF (n=22), linfoma de Burkitt (LB, n=1) y linfoma difuso de célula grande (LDCG, n=2) con reordenamientos del gen Bcl-2. Las muestras se obtuvieron de médula ósea (n=10), sangre periférica (n=10) y ganglio linfático (n=16). Se realizó extracción de DNA, estudio de reordenamientos del Bcl-2 mediante Long-PCR y mutaciones de la región intrónica del Bcl-6 (E1.10-E1.12) y de p53 (exones 5-8) mediante SSCP y secuenciación. Se realizó inmunohistoquímica de las proteínas Bcl-2, Bcl-6 y p53.

Resultados: se detectaron mutaciones de Bcl-6 en 13 muestras (36%) de 13 pacientes (50%). Once casos mostraron mutaciones en un sólo fragmento de PCR y 2 en varios. El fragmento más frecuentemente afectado fue el E1.11. De los 13 casos con mutaciones del Bcl-6, 5 tuvieron mutaciones de p53 (LF=3 y LDCG=2). En 12 casos no detectamos ni mutaciones de Bcl-6 ni de p53. Los pacientes con LF y mutaciones de Bcl-6 tuvieron un curso clinico indolente, mientras que los casos con mutaciones de p53 mostraron una evolución rápida con una supervivencia corta. La expresión de Bcl-2 y Bcl-6 fue positiva en todos los casos excepto en el LB. La expresión de p53 fue fuertemente positiva en los 5 casos con mutaciones de p53, débil en 4 casos sin mutaciones y negativa en 3 casos.

Conclusión: mutaciones de Bcl-6 se asocian a reordenamientos maior o minor de Bcl-2 en un 50% de los casos de LF. Sólo si se asocian a mutaciones de p53 conllevan mal pronóstico. FIS 97/1118.