FRECUENCIA DE MUTACIONES EN EL GEN DE LA TROMBO-MODULINA ASOCIADAS CON TROMBOSIS

P. Medina, R. Castelló, Y. Mira, P. Villa, A. Vayá, M. Royo, A. Estellés, J. Aznar, F. España.

Centro de Investigación y Departamento de Biopatología Clínica. Hospital Universitario La Fe. Valencia.

 

La trombomodulina (TM) es el cofactor anticoagulante de la activación de la proteína C por la trombina, y está unido a la membrana de la célula endotelial. Se han descrito diversas mutaciones en dicho gen asociadas con un mayor riesgo de trombosis venosa y/o arterial. El objetivo de nuestro estudio fue estimar la prevalencia de dos de estas mutaciones, Ala455-Val y Asp468-Tyr, en nuestro. Para ello obtuvimos DNA genómico de 130 pacientes con una historia personal de trombosis venosa idiopática, así como de 140 individuos sanos. El dimorfismo C/T en el nucleótido 1418 del gen de la TM, que predice un cambio Ala455-Val en el sexto dominio tipo EGF, se detectó por SSCP del fragmento genómico de TM amplificado, mientras que la mutación Asp468-Tyr se estudió por PCR seguido por análisis de enzima de restricción usando el enzima RsaI. No se encontró ninguna mutación Asp468-Tyr ni en pacientes ni en controles. En cuanto al dimorfismo C/T, la frecuencia alélica para el alelo T (presencia de Val) fue mayor en los pacientes (5%) que en los controles (1,5%) (p=0,043). Estos resultados indican que la frecuencia alélica de T en el nucleótido 1418 del gen de la TM es mucho menor en nuestra área que en otras áreas de Europa, tanto en sujetos sanos como en pacientes con trombosis venosa.. Sin embargo, a diferencia de anteriores estudios en los que se describió una asociación del alelo C con un aumento de riesgo de infarto de miocardio pero no de trombosis venosa, nosotros encontramos una asociación significativa del alelo T con un mayor riesgo de trombosis venosa (OR=3,20; 95% IC=1,02-10,05). Este dimorfismo tiene lugar en el sexto dominio tipo EGF del gen de la TM, que codifica una región de la TM implicada en la unión con la trombina y la activación de la proteína C, lo cual sugiere que el cambio Ala455-Val afecta a la función de la molécula de TM en su función de cofactor de la activación de la proteína C.

Trabajo financiado en parte con ayudas de la DGEU del Ministerio de Educación y Cultura (PM97-0024), Fundación Ramón Areces, y FIS (99/1035).